Профиль инвестора LongevityInTime | Тинькофф Инвестиции Пульс

Наткнулись на пост @banana_trade, соглашусь: Sanofi - перспективная и недооцененная биофарма. В процессе анализа биофармы наткнулся на данную компанию, и, как обещал, делаю разбор и делюсь своим мнением. ❓Какие у Sanofi фундаментальные плюсы? 📎 Компания на данный момент имеет лучшие основные фундаментальные показатели среди конкурентов*; 📎 Последние несколько лет компания показывает стабильный прирост по выручке, при этом за 2020-ый год компания получила самую большую чистую прибыль в истории: маржинальность бизнеса составила целых 33%; 📎 С долговой нагрузкой у Sanofi тоже хорошо, в сравнении, например, с Pfizer и Merck, у которых долгов в 2 раза больше; 📎 Компания платит дивиденды на уровне 3.5% годовых; 📎 Прогнозы аналитиков также говорят о стоимости 1-ой акции компании в $60+ (текущая $49); 🧮 Немного технического анализа: 📌 Вижу довольно сильный уровень поддержки по цене ~$46 (-6% от текущей цены), который скорее всего не даст компании сходить ниже; 📌 Также в начале февраля наблюдаются очень большие объемы покупки по цене ~$47. Скорее всего заходили большие игроки, которые явно знают больше нас. ✅ Заключение и мои мысли: В целом, как писал несколько дней назад, индустрия биофармы является очень перспективным вложением на горизонте 4-5 лет. Компания Merck, которую я разбирал в том посте, безусловный лидер, но добавление в ваш портфель среднего и фундаментально сильного игрока, как Sanofi, поможет диверсифицировать ваш портфель и взрастить для вас ещё больший % доходности. *конкуренты, по которым проводилось сравнение: , , , , , , , , ,

22 марта 2019 г был печальный день. Адуканумаб, с помощью которого надеялись вылечить болезнь Альцгеймера, провалил 3-ю стадию клинического исследования. Обществу слабо очевиден масштаб проблемы. Если бы сегодня упало 100 самолётов, это был бы несравнимый размер трагедии: сегодня шанс исчез у десятков миллионов людей. Это была совместная разработка американской компании Biogen и японской Eisai. Biogen потеряла 18 млрд долларов (29% своей стоимости). Но у Biogen и Eisai осталась последняя ниточка — еще два совместных препарата, один из которых тоже антитело к бета-амилоиду. Называется BAN-2401 и проходит сейчас 2-ю фазу КИ. Другое — эленбецестат (Elenbecestat), маленькая молекула-ингибитор BACE, или β-секретазы. Biogen специализируются на смелых решениях, экспериментальных лекарствах, которые потом выводят на рынок. А вот гигант Pfizer в прошлом году просто решил никогда больше не делать лекарства от болезней Альцгеймера и Паркинсона, сократив 300 рабочих мест. 13 августа 2019 компания Mallinckrodt $MNK) анонсировала публикацию 1b фазы клинического исследования выращенной in vitro кожи — StrataGraft®, основа которой — NIKS, иммортализованая линия кератиноцитов (spontaneously immortalized near-diploid human keratinocyte cell line, NIKS). Производитель хорошо изучил эту ткань и ручается, что она не содержит вирусов, не обладает онкогенными свойствами. Лечили глубокие ожоги второй степени. Результатом исследования стало то, что единственное наложение StrataGraft способствовало заживлению ожоговых ран у 27 из 29 человек за три месяца (раны у испытуемых были довольно большие — 3–49% поверхности тела). Ни одному из этих 27 участников не понадобилась пересадка кожи (аутотрансплантанта) к 28-му дню после процедуры. Через 12 месяцев после процедуры раны у испытуемых были примерно в том же состоянии, как если бы вместо этой искуственной кожи на рану наложили аутотрансплантант. Эффективность и безопасность StrataGraft пока не задокументирована FDA. Тем временем, Mallinckrodt завершили набор испытуемых на 3 фазу КИ StrataGraft Если все пройдет удачно, в 2020 году компания подаст заявку на получение лицензии на биологическую продукцию в FDA. Все это очень здорово, и Mallinckrodt была б вполне себе перспективной компанией, если бы не недавно разыгравшийся опиоидный скандал Наша героиня, к сожалению, в черном списке. Она уже потеряла 30 августа около 17% своей общей рыночной капитализации и, возможно, совсем обанкротится. С другой стороны, сейчас бОльшая часть выручки компании — это не опиоиды. Более того, Mallinckrodt —публичная компания, а значит, ее вектор развития сильно зависит от того, что интересно инвесторам. А искусственная кожа — это в принципе очень интересно.

Опять интриги скандалы расследования вокруг Moderna. Chief medical officer и chief technical officer компании продали все свои акции. Профита получилось примерно на $18 млн у первого и $9 млн у второго. Для тех, кто надеется на вакцину от ковида, это очень тревожный сигнал: вдруг инсайдеры уже знают, что идея провальная, поэтому продают все, что есть, пока не поздно? Но у финансового директора Лоренса Кима осталось еще 1,2 миллиона акций (хотя и продал на $37 млн), а у СЕО Moderna Стивена Хоге, осталось 2 миллиона акций (продал на $2,4 млн). Прибыль Стефана Бансела (генеральный директор) от продажи акций составила $13,6 млн. Это много, но не очень много — ведь ему принадлежит 9% -ная доля компании. А это более $1 млрд. По комментарию политтехнолога Глеба Кузнецова, акции у финдира, СЕО и гендира остались потому, "что они обязаны предупреждать рынок специальным пресс релизом. А не потому что они верят)" Согласно исследованию Стэнфордского университета 2006 года, в котором были проанализированы более 3000 запланированных инсайдерских сделок, продажи акций руководителей происходили непосредственно перед плохими новостями и сразу после хороших, максимизируя прибыль и сводя к минимуму убытки. Такой же результат получился и у Гарвардского исследования 2012 года. Ох уж эти инсайдеры, знают что-то, а нам не говорят. Но, как я уже писала в предыдущем посте, вот это умалчивание информации вполне можно отслеживать. Недостаток информации — тоже информация.

Давайте обратим внимание вот на это исследование: изъятие плазмы крови больных Альцгеймером и введение им альбумина (Albutein®) помогает замедлить течение болезни. Всё-таки именно с переливанием крови-физраствора связано довольно много надежд на создание слабого лекарства от старости. Проводит исследования испанская компания Grifols, которая специализируется на продуктах из плазмы крови и стоит на бирже около 15 млрд евро. Мы уже знаем Grifols, как купившую сначала половину, а теперь покупающую вторую половину компании-пионера переливания Alkahest, перелившей молодую кровь больным с деменцией (mild-to-moderate Alzheimer's disease dementia). В июле этого года Grifols опубликовало результаты исследования терапии Альцгеймера AMBAR, при этом об успешном окончании исследований объявили еще в 2018. Утверждается, что лечение показало хороший результат у больных средней стадии Альцгеймера. В исследовании принимало участие 347 пациента от 55 до 85 лет, три группы лечения и одна контрольная плацебо группа. Кроме альбумина, двум группам вводили внутривенный иммуноглобулин (Flebogamma® DIF). Состояние пациентов оценивалось через 14 месяцев после начала лечения по шкале ADAS-Cog — 66% меньше снижения функций и шкале ADCS-ADL (оценка активности повседневной жизни) — 52% меньше снижения функций. Причем, больные со средней стадией показали лучшие результаты — 61% меньше снижения функций на основании каждой из шкал. А вот больные с начальной стадией не показали улучшение. Тут бы изучить, в чём дело. 📰 Пресс-релиз 📰 Публикация 📰 Подробные результаты КИ 📰 Пресс-релиз о подготовке встречи с FDA Даже с таким результатами очевидно, что наш ждет бум капельниц. Со своей стороны кричу, что в эксперименте надо попробовать использовать “хороший” альбумин.

А вот очень интересный игрок на рынке биотеха и анти-эйджинг технологий — Ligand Pharmaceuticals Inc., возглавляемая Джоном Хиггинсом. Компания специализируется на разработке и приобретении технологий, используя которые, представители фарминдустрии, включая бигфарму, создают новые лекарственные препараты. Давайте посмотрим, почему стоит присмотреться к Ligand в целях инвестирования. Бизнес модель Ligand Pharmaceuticals Inc. — создание биофармацевтических активов и предоставление лицензий на их использование. Основные активы сосредоточены вокруг таких исследовательских технологий, как анализ ядерных рецепторов, высокопроизводительный компьютерный скрининг, технологии изготовления лекарственных препаратов, таргетная лекарственная терапия болезней печени, технологии обнаружения антител. Портфолио Ligand Pharmaceuticals Inc. обширное и включает препараты на различных стадиях разработки и вывода в коммерческий оборот, включая лекарственные средства для терапии онкологических заболеваний, инфекций, кардиологических состояний, неврологических болезней, метаболических нарушений, болезней, связанных с воспалением и др. Всего компания ведет свыше 150 различных научных и коммерческих программ, многие из которых так или иначе связаны с проблемами старения и возраст-зависимыми заболеваниями. По состоянию на январь 2021 среди партнеров и лицензиаров компании — свыше 125 представителей фармы, включая Novartis, Sanofi, Pfizer, Takeda, Merck, Abbvie, AstraZeneca и многие другие. Компания демонстрирует хорошие финансовые показатели. Рыночная капитализация составляет свыше $2,5 млрд., прибыль за 3Q 2020 — более $40 млн., общий доход за три квартала прошлого года уже сопоставим с доходом за 2019 год. Недавно Ligand Pharmaceuticals Inc. получили солидный платеж от Merck в связи с принятием FDA заявки на экспериментальную поливалентную вакцину от пневмококка (или V114): «Сотрудничество с Merck — один из основных активов, ставших стимулом нашего приобретения Pfenex в октябре прошлого года... В случае коммерческого запуска Ligand имеет право на получение роялти с чистых продаж V114», — говорит Джон Хиггинс, генеральный директор Ligand. Стоит сказать, что десятки препаратов из портфолио Ligand уже получили статус approved и согласно внушительным роялти от Pfizer, Amgen, SAGE и других компаний Ligand ждет светлое будущее.

Недавно мы писали о Ligand Pharmaceuticals Inc., которая демонстрирует приличные финансовые показатели, в том числе хорошую рыночную капитализацию и положительную динамику по доходам. Среди партнеров Ligand представители бигфармы, включая Pfizer, Novartis, Sanofi. В январе компания получила $1.5 млн. инвестиций от Merck. Также они обладают целым рядом привлекательных активов и владеют правами на белковую платформу Phenex, технологию Captisol (запатентованный циклодекстрин для создания новых препаратов с улучшенной растворимостью), платформу по созданию терапевтических антител OmniAb и компанией Icagen (разработка лекарств на основе ионных каналов и белков-переносчиков). Мы не зря советовали обратить на них внимание. На акциях Ligand (LGND) уже можно было заработать от 15 до 20%: на 26 января стоимость акций LGND была в районе $156, сейчас они торгуются по цене $180 за шт. (после коррекции с $191 на 28 января). Сегодня, в среду 3 февраля, у Ligand запланирована конференция с представлением финансовых результатов компании за четвертый квартал прошлого года. Конференцию проведут CEO компании Джон Хиггинс и операционный директор Мэтт Фёр. Следить за конференцией можно будет онлайн. Напомним, что у Ligand хорошие показатели по выручке по сумме первых трех кварталов прошлого года, которые сопоставимы с выручкой за 2019 г. В случае публикации новых позитивных данных, акции компании могут вырасти в цене. Ждем отчет и будем держать вас в курсе!

Ближайшее время наше внимание будет приковано к американской биофармацевтической компании G1 Therapeutics, которая занимается разработкой низкомолекулярных терапевтических средств для лечения больных раком. В их портфель входят трилациклиб и ринтодестрант. В 2020 году G1 передала эксклюзивные права на свой третий препарат лероциклиб компаниям EQRx и Genor Biopharma для реализации препарата на рынках США, ЕС и в Азиатско-Тихоокеанском регионе. В результате G1 должна получить свыше $300 млн. и роялти с будущих продаж препарата. В пятницу акции GTHX торговались по цене около $28. В ближайшем будущем можно ожидать существенного роста стоимости акций с учетом высокой вероятности одобрения со стороны FDA основного препарата G1 для пациентов, получающих химиотерапию — трилациклиб (trilaciclib). Это малая молекула, ингибитор циклинзависимых киназ (CDK4/6) — ферментов, участвующих в контроле клеточного цикла и в онкогенезе. Первый в своем классе препарат, которому FDA присвоила статус «прорывная терапия» (breakthrough therapy). Трилациклиб — миелопротектор, предназначенный для улучшения состояния иммунной системы пациентов на фоне химиотерапии за счет снижения миелосупрессии, вызванной химиотерапевтическими препаратами. Положительные данные об эффективности препарата были получены в результате рандомизированных испытаний при мелкоклеточном раке легкого (SCLC) и при метастатическом раке груди с тройным-негативным фенотипом (mTNBC). FDA в августе 2020го уже приняло заявку на терапию трилациклибом пациентов с SCLC и присвоило препарату статус Priority Review, что означает приоритет на рассмотрение препарата со стороны FDA в ближайшие 6 месяцев. На 15 февраля 2021, в соответствии с законами США, намечена оплата со стороны G1 сбора за новые рецептурные препараты (так называемая процедура PDUFA) в целях проведения процедуры рассмотрения и возможного одобрения тетрациклиба. Это означает, что существуют высокие шансы на получение разрешения со стороны FDA трилациклиба в ближайший момент. До утверждения FDA трилациклиб уже применяется для пациентов с SCLC в США, которые не могут участвовать в КИ и для которых нет подходящих альтернативных методов лечения. КИ с применением трилациклиба проводятся и при других типах опухолей и режимах химиотерапии, с целью оценки эффективности препарата по поддержанию состояния иммунной системы (снижения миелосупрессии) и противоопухолевой эффективности в сочетании с химиотерапией. Ринтодестрант — второй препарат G1 на более ранних стадиях разработки. Он представляет собой пероральный SERD-ингибитор, который избирательно деградирует рецепторы эстрогена, приводя к эффективному блокированию эстрогенового сигнального пути, что важно в лечении некоторых эстроген-зависимых видов рака, в первую очередь для рака молочной железы с фенотипом ER+ (эстроген-рецептор положительный). У ринтодестранта правда уже есть сильный конкурент — одобренный FDA препарат фулвестрант. А вот и еще один аргумент в пользу G1 Therapeutics — коллаборация с такими гигантами как Pfizer. В случае одобрения трилациклиба, мы не удивимся, если акции G1 будут торговаться в диапазоне $90-130 за шт.

Теперь внимательно следим за еще одной перспективной для инвестиций компанией. Это Kiniksa Pharmaceuticals Ltd. Биофармацевтическая компания, которая занимается открытием, приобретением, разработкой и коммерциализацией терапевтических лекарств на рынках со значительными неудовлетворенными медицинскими потребностями. Фокус Kiniksa — иммуномодулирующая терапия. Основа их продукции — это 4 препарата: Rilonacept, Mavrilimumab, Vixarelimab и KPL-404. Ведущим препаратом компании является рилонацепт, который был открыт и разработан Regeneron Pharmaceuticals, Inc. и одобрен FDA под торговой маркой ARCALYST® для лечения периодических синдромов, связанных с криопирином (инфламмасомой). В 2017 году Kiniksa приобрела по лицензии рилонацепт у Regeneron для оценки его эффективности при рецидивирующем перикардите — аутовоспалительном сердечно-сосудистом заболевании. Препарат для подкожного введения сейчас находится на III фазе КИ (RHAPSODY). Механизм действия рилонацепта связан с ингибированием провоспалительных цитокинов IL-1α и IL-1β и поэтому потенциально применим и для других заболеваний, связанных с воспалением. FDA присвоило рилонацепту статус прорывной терапии для лечения рецидивирующего перикардита в 2019 году и статус орфанного препарата для лечения перикардита в 2020 году. 23 ноября FDA приняло заявку на получение лицензии на биологические препараты (sBLA) для рилонацепта при рецидивирующем перикардите и присвоило статус Priority Review. На 21 марта 2021 года назначена оплата сбора за рассмотрение заявки FDA. Таким образом, в ближайшее время рилонацепт может быть одобрен и выведен на рынок, что подтолкнет акции Kiniksa вверх. Сейчас акции Kiniksa торгуются в районе $22. Не менее интересны и другие препараты Kiniksa, например, виксарелимаб (II фаза КИ), которому FDA присвоило статус прорывной терапии в 2020 году. Он подавляет передачу сигнала интерлейкина-31 (IL-31) и онкостатина M (OSM) — двух ключевых цитокинов, участвующих в воспалении. Еще один перспективный препарат, KPL-404, на основе анти-CD40 антител. Он нарушает опосредованное Т-лимфоцитами созревание B-клеток, участвующих в аутоиммунных взаимодействиях. Препарат может в будущем применяться в лечении широкого спектра аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит, синдром Шегрена, болезнь Грейвса, системную красную волчанку и др. И конечно же, это шажок в сторону борьбы со старением как системным хроническим воспалением. Один из десяти тысяч шагов.

Dicerna Pharmaceuticals попала ещё года два назад на наши радары, и мы внимательно следим за её успехами. Компания использует технологию на основе РНК-интерференции (RNAi), что позволяет “выключать” гены, приводящие к заболеваниям. Dicerna разрабатывает методы лечения орфанных заболеваний, хронических патологий печени, сердечно-сосудистых заболеваний и вирусных инфекционных болезней печени. Dicerna использует свою запатентованную технологическую платформу GalXC RNAi для создания лекарств-кандидатов. Всего у Dicerna сейчас 10 основных препаратов и более 20 исследовательских программ, среди партнеров —представители бигфармы: Roche и Elli Lilly. Среди препаратов можно отметить три: 1️⃣Nedosiran (ранее DCR-PHXC) — единственная разрабатываемая исследуемая RNAi-терапия для лечения всех трех известных типов первичной гипероксалурии. Минутка Википедии: «Оксалатная нефропатия — поражение почек, обусловленное нарушением обмена веществ и отложением в почках и других внутренних органах солей щавелевой кислоты. Является следствием гипероксалурии. Первичная гипероксалурия (лат. hyperoxaluria), или оксалоз, — редкое наследственное заболевание, возникающее у детей в возрасте 1–4 лет. Рецессивная ферментопатия, летальный дефект обмена, вызванный недостаточностью ферментов, принимающих участие в обмене глиоксиловой кислоты (CHO-COOH)». 2️⃣RG6346 (ранее DCR-HBVS) находится в разработке с компанией Roche для лечения хронической инфекции вируса гепатита-B. В отличие от современных методов лечения, которые обычно обеспечивают долгосрочное подавление, RG6346 может обеспечить функциональное излечение пациентов, живущих с хроническим гепатитом B. 3️⃣Belcesiran (DCR-A1AT) разрабатывается для лечения заболеваний печени, связанных с дефицитом альфа-1-антитрипсина (A1AT). В чем же уникальность технологии Dicerna, и есть ли у них потенциал для роста? В отличие от стандартных подходов на основе RNAi, молекулы Dicerna имеют уникальную конфигурацию, известную как тетрапетля (tetraloop). Создание тетрапетли происходит на вышеупомянутой платформе GalXC RNAi и включает в себя определенные принципы проектирования, накопленные на основе данных собственных исследований Dicerna, литературы и 3D-моделирования. Каждая молекула GalXC представляет собой химически оптимизированную двухцепочечную РНК (ведущая и passenger-цепь), предназначенную для индукции интерферирующих РНК. Дальше сложно, но, наверно, надо понимать такое, если вы акции хотите купить. К молекулам GalXC химически присоединяют N-ацетилгалактозамины с целью получения конъюгатов, специфически связывающихся с рецепторами асиалогликопротеина (ASGPR) на клетках-мишенях, что приводит к интернализации конъюгатов через эндосомы и доступу к аппарату РНК-интерференции внутри клеток — ферменту Dicer и комплексу RISC. Внутри эндосомы ASGPR высвобождает GalXC РНК и возвращается на поверхность клетки, обеспечивая доставку GalXC в цитоплазму. Двухцепочечная iRNA GalXC связывается с Dicer, в результате чего passenger-цепь подвергается деградации, а ведущая цепь соединяется с комплексом RISC, который приводит к деградации таргетной молекулы mRNA, блокируя трансляцию белка, вызывающего болезнь. 4 января 2021 г. вышел пресс-релиз компании о завершении набора добровольцев для II фазы КИ (PHYOX2) ведущего препарата Nedosiran. «Мы с нетерпением ждем возможности поделиться лучшими результатами PHYOX2 в конце этого года с целью подачи заявки на новый лекарственный препарат Nedosiran в третьем квартале 2021 года», — отметил Шрирам Арадхай, CEO Dicerna. В ноябре прошлого года Dicerna объявила о принятии FDA заявки Elli Lilly на совместную разработку — новый исследуемый препарат GalXC RNAi, созданный в рамках глобального сотрудничества по R&D, для терапии кардио-метаболического заболевания неизвестной этиологии. В результате, в рамках данного сотрудничества Dicerna получает промежуточный платеж в размере $10 млн. от Elli Lilly.

Exelixis Inc. — довольно крупная биофармацевтическая компания с рыночной капитализацией почти $7 млрд., разрабатывает и коммерциализует новые противоопухолевые препараты на основе малых молекул. Компания была основана Кори С. Гудманом и Стелиосом Б. Пападопулосом 15 ноября 1994 года и к настоящему моменту уже вывела на рынок несколько препаратов, благодаря чему и заслужила наше пристальное внимание. Для разработки Exelixis использует собственную библиотеку малых молекул, включающую более миллиона субстанций. Exelixis предлагает продукцию под брендами Cometriq, Cabometyx и Cotellic. Всего же пайплайн Exelixis сейчас включает 4 основных препарата: Cabozantinib (на рынке под брендами Cometriq, Cabometyx) — основной препарат Exelixis, представляет собой ингибитор тирозинкиназ, мишенями для которого являются белки MET, AXL, рецепторы VEGF и RET. Правами на препарат владеют Exelixis в США, Takeda в Японии и Ipson — остальной мир. Cobimetinib был открыт Exelixis, а его R&D программы проводились совместно с Roche (а точнее, дочкой Roche — Genentech). Это также противоопухолевый препарат, являющийся обратимым ингибитором MEK, компонента сигнального пути RAS/RAF/MEK/ERK, мутации которого часто встречаются в онкогенезе. Cobimetinib в настоящее время одобрен во многих странах, включая США, Европейский Союз, Швейцарию, Канаду, Австралию и Бразилию, для лечения определенных форм неоперабельной или метастатической меланомы с положительной мутацией BRAF в сочетании с вемурафенибом. Еще два препарата у Exelixis находятся на стадии разработки. Это XL092 — ингибитор тирозинкиназы следующего поколения, который нацелен на ключевые пути передачи сигналов в опухолях, включая рецепторы VEGF, MET и другие киназы, участвующие в развитии опухолей. Второй препарат — XL888, ингибитор шаперонового белка HSP90, который влияет на активность и стабильность ряда ключевых регуляторных белков, включая BRAF, MET и VEGFR2. Exelixis постоянно работает над расширением спектра применения своих препаратов, прежде всего Cabozantinib, который недавно продемонстрировал эффективность у пациентов с раком почки [раз и два]. Среди партнеров Exelixis такие гиганты, как Bristol Myers Squibb, Roche (Genentech), Merck, Sanofi и Takeda Pharmaceuticals. По итогам не самого простого 2020 года Exelixis показала рост доходов, заработав $987 млн. по сравнению с 2019 годом, когда их выручка составила $967 млн. Сейчас стоимость акций Exelixis скорректировалась до 22$ после удачного старта 2021 года, но, учитывая финансовые показатели компании и успешную R&D программу, можно ожидать... Всё что угодно можно ожидать.

Есть ещё один важный для нас сегмент биотеха — диагностика, которая охватывает огромную часть рынка. Сегодня разберем компанию Natera, пионера и глобального лидера на рынке технологий для детекции внеклеточной ДНК. Natera Inc. разрабатывает тесты и оказывает услуги для предимплантационной генетической диагностики, тесты по направлению онкогенетики, включая анализ минимальной резидуальной болезни, проводит тестирование на моногенные болезни, и главная фишка Natera — неинвазивное пренатальное тестирование (НИПТ), благодаря которому компания получила всемирную известность. Технология Natera основана на высокопроизводительном секвенировании (NGS) внеклеточной ДНК (внДНК), которая есть в крови каждого человека, но ее источники могут быть разные. Фракция внДНК включает ДНК собственных клеток, клеток плода у беременных, ДНК клеток опухолей или ДНК донорских органов. Все эти фракции можно определить современными методами NGS (например, на платформе Illumina, рыночные перспективы которой разберем отдельно) и биоинформатики. Преимущество технологии, основанной на анализе внеклеточной ДНК, заключается в ее малоинвазивности. Например, для онкодиагностики достаточно взять у пациента кровь вместо болезненной биопсии, доступной не для всех типов опухолей. Такую технологию еще называют «жидкостная биопсия». Малоинвазивность метода оказалась очень востребована и для пренатальной диагностики — анализа внеклеточной ДНК плода, циркулирующей в крови беременной женщины, для скрининга с целью выявления генетических аномалий, таких как анеуплоидии и др. В крови матери внеклеточная ДНК находится в виде фрагментов. Фрагменты внДНК матери преимущественно имеют длину около 160 п.о., а фрагменты фетальной внДНК около 140 п.о., что позволяет разделить фракции. Метод точнее (точность >99%), чем биохимический скрининг (точность 80%), который проводится на II триместре беременности. Важным преимуществом такого неинвазивного метода также является беспрецедентная безопасность для здоровья будущей мамы и ребенка. Тогда как инвазивные методы (кордоцентез, амниоцентез и аспирация ворсин хориона) несут риски для плода. После успеха неинвазивных тестов Natera, рынок захлестнули тесты НИПТ других компаний. Сейчас у Natera несколько ведущих тестов: Panorama™ (НИПТ), Signatera™ (применяется для скрининга на бессимптомный рак и с целью подбора противоопухолевой терапии), Prospera™ (для оценки риска отторжения почечного трансплантата и своевременного назначения иммуносупрессорной терапии для сохранения органа после пересадки), Horizon (тест на носительство мутаций, вызывающих моногенные болезни, включает тестирование на 274 болезни или синдрома) и др. Стоимость акций Natera составляет $125, рыночная капитализация более $10 млрд. И это не предел, так как тесты Natera признаются одними из лучших на рынке. Недавно компания отбила нападки на свой ключевой патент, защищающий принципиальные разработки Natera в области тестирования внДНК.

Смотрите, что происходит: Merck объявила о покупке Pandion Therapeutics за $1,85 млрд. 22 февраля Pandion представила результаты всего лишь I фазы КИ своего основного препарата PT101 для подкожного введения на основе интерлейкина-2 (IL-2). Да, препарат продемонстрировал безопасность и хорошую переносимость у пациентов. Но это 1 фаза — и, пожалуйста, 2 миллиарда долларов. Акции Pandion сразу подскочили в цене с $25 до $60. IL-2 — это фактор роста, который стимулирует активацию и пролиферацию (деление) Т-клеток и способствует увеличению их функциональной активности в организме. Это может быть полезно. Но когда активных Т-клеток слишком много, это может приводить и к заболеваниям. Например, Т-клеток много при аутоиммунных реакциях. Поэтому в Pandion создали такой вариант IL-2 (мутеин), который избирательно активирует одну определенную субпопуляцию Т-клеток — регуляторные Т-лимфоциты (или Treg). Treg-клеток в крови здорового человека мало, но они интересны тем, что могут контролировать активность других иммунных клеток: Т-клеток, B-лимфоцитов, натуральных киллеров и клеток, презентирующих антигены лимфоцитам (макрофаги и дендритные клетки). В старении они тоже играют роль. На Treg есть рецепторы к IL-2. Это мембранные антигены CD25. У Treg CD25 очень много (в сравнении с другими лимфоцитами) и с их помощью в обычных условиях они успешно «конкурируют» с другими клетками за IL-2. Но при аутоиммунитете в крови и в тканях появляется много активированных лимфоцитов (не только Treg, но и все остальные), а при активации количество CD25 растет. Поэтому Treg-клеткам конкурировать в таких условиях сложнее. Вот теперь, когда есть PT101, появилась возможность избирательно увеличивать количество Treg лимфоцитов у пациентов с аутоиммунными заболеваниями. По результатам КИ, PT101 выборочно увеличивал количество Treg с высокой экспрессией CD25 (тех самых CD25 high), в среднем до 72,5 раза от исходного уровня — это очень круто! А главное, число других клеток по данным КИ было на исходном уровне. Видимо в Merck поверили в потенциал PT101 и пошли на беспрецедентную сделку, купив компанию без единого препарата на рынке по двойной цене от рыночной. Есть у Pandion и другие разработки, но они пока даже не вступили в стадию КИ. Как обычно при таких сделках, в отношении Pandion открыли расследование по поводу справедливости цены продажи компании в пользу Merck. Поправьте меня, но я думаю, это просто корпоративный шантаж и незначительное событие. В общем, наблюдаем. Прежде всего, нам интересно теперь нечто похожее, связанное с Treg-клетками.

Ещё в начале февраля нам всем очень хорошо известная компания Calico вместе со своим партнером AbbVie объявили о предстоящих клинических исследованиях в двух областях: иммуноонкологии и нейродегенерации. В иммуноонкологии Calico сосредоточилась на ингибиторах PTPN2. В настоящее время в разработке находятся две молекулы: ABBV-CLS-579 и ABBV-CLS-484. Это новые пероральные ингибиторы PTPN2. Что такое PTPN2? Это фермент, протеин-тирозинфосфатаза (PTP). Нам о нем известно, что PTPN2 участвует в регуляции множества сигнальных путей, в том числе связанных с воспалением, окислительным стрессом, инсулиновым сигналингом и онкогенезом. В последнем случае его повышенная активность играет выражено пагубную роль. Было показано, что делеция Ptpn2 в CD8+ Т-клетках усиливала противоопухолевые ответы. То есть делеция приводит к снижению активности и, соответственно, к пагубной роли этой фосфотазы. С другой стороны, эта же фосфотаза снижает воспаление. И пониженная активность PTPN2 была связана с воспалительными заболеваниями кишечника, профиброзными процессами, болезнями почек, диабетом и стеатозом. Генетические варианты в локусе PTPN2 , который кодирует протеин-тирозинфосфатазу PTPN2, вызывают снижение экспрессии генов и связаны с ревматоидным артритом и другими аутоиммунными заболеваниями [раз, два, три]. Поэтому, как у Calico получится обойти побочные эффекты блокады PTPN2, нам пока неясно. А в нейродегенерации Calico изучает активатор eIF2B — ABBV-CLS-7262. По их мнению, это может иметь терапевтический потенциал при ряде нейродегенеративных заболеваний, таких как боковой амиотрофический склероз, болезнь Паркинсона и черепно-мозговые травмы. ABBV-CLS-7262 в настоящее время проходит фазу I исследований, и в течение этого года планируется опробовать его на пациентах с БАС. Как показали исследования, активатор eIF2B предотвращал развитие неврологических патологий, вызванной комплексная реакция на стресс в нервной системе. Как отметил в итоговом отчете 2020 года Рик Гонсалес, председатель совета директоров AbbVie, партнера Calico, они завершили последний квартал прошлого года с скорректированной прибылью на акцию в размере $2,92, что на $0,08 превышает средний уровень прогноза. Общая чистая выручка в четвертом квартале выросла почти на 7% на сопоставимой производственной основе. Эти показатели были обусловлены устойчивым двузначным ростом продаж их франшиз по иммунологии, гематологии, онкологии и неврологии, а также 9% сопоставимым ростом операционных продаж BOTOX Cosmetics, который демонстрирует быстрое восстановление. Они добавили два привлекательных препарата в области онкологии: эпкоритамаб, потенциально лучшее в своем классе биспецифическое антитело к CD3xCD20, разрабатываемое для лечения В-клеточных злокачественных новообразований. А также лемзопарлимаб — моноклональное антитело к CD47, изучаемое для множественных раковых заболеваний. По мнению руководства AbbVie, эти два актива будут и в дальнейшем поддерживать рост их франшизы в рамках долгосрочного плана. Приобретение компании Allergan привлекло им большой коллектив нейробиологов с перспективными методами лечения мигрени и психических заболеваний, расширяя их уже существующую сеть в нейробиологии. Недавно объединенная франшиза в области нейробиологии принесла сопоставимый доход в 2020 году почти в $4,9 млрд., и ожидается, что в 2021 году она ещё вырастет. Как ожидается, в 2021 году скорректированная прибыль на акцию будет от $12,32 до $12,52, что в среднем составит 17,6%. В связи со всем этим у меня возник вопрос, на который я не нашел ответа: а зачем вообще AbbVie понадобилось сотрудничество с Calico?

Такой интересный тикер . DermTech — геномная компания, специализирующаяся на раке кожи. Меланома смертельна, если ее не выявить на ранней стадии. Однако специфичность визуальной оценки низкая, что приводит к излишнему числу проводимых биопсий при поражениях кожи. Из взятых биопсий 96% дают отрицательный результат на меланому. Доля ложноотрицательных результатов при проведении биопсии на ранней стадии — 17%, то есть в 17% случаев меланома на ранней стадии вообще не определяется [1,2,3]. Геномный анализ DermTech может обнаружить измененные раковые клетки с помощью запатентованного теста на экспрессию генов PRAME и/или LINC00518, ассоциированных с меланомой. Изменения в коже на уровне РНК и ДНК можно обнаружить задолго до того, как происходят достаточные клеточные изменения, которые патолог может увидеть при биопсии [1,4]. Pigmented Lesion Assay (PLA) — новый вид очень точного лабораторного теста, быстрее и дешевле обычной биопсии. Ищет признаки меланомы в геномном материале кожи [4]. Тест PLA не заменяет биопсию — это скорее шаг перед ней, который может выявить признаки заболевания намного раньше, чем традиционный метод. При традиционном подходе к биопсии клиницисты используют микроскоп, чтобы увидеть физические изменения в родинке и клетках внутри нее. DermTech использует тест PLA экспрессии генов для анализа РНК внутри этих клеток. Это умная наклейка, которая безболезненно и без разреза снимает клетки кожи со всей, то есть со 100% поверхности родинки (в отличие от биопсии, которая оценивает только 1–2% поверхности). Специальный клей снимает 1,5 мг клеток эпидермиса: прижимается к родинке и быстро снимается, забирая РНК-материал. Клей не настолько прочен, чтобы вызвать боль, кровотечение или повреждение этого участка. В некоторых случаях может возникнуть легкое раздражение. Клей не только забирает геномный материал, но и сохраняет его, поэтому его можно отправить в лабораторию DermTech в Ла-Хойя для исследования. Точность теста PLA — 99%(то есть отрицательный тест означает, что с вероятностью 99% заболевания нет) [1,4]. «Нет никаких сомнений в том, что раннее выявление спасает жизни, и этот инструмент революционизирует нашу способность обнаруживать меланому раньше», — говорит доктор Лаура Феррис (MD, PhD, доцент и директор по клиническим исследованиям кафедры дерматологии Питтсбургского университета [5]). В лаборатории DermTech процесс тестирования полностью автоматизирован и выполняется с помощью современных запатентованных инструментов. Специально спроектированное пространство генетической лаборатории в Ла-Хойя в Калифорнии — первая и единственная коммерческая лаборатория, которая извлекает нуклеиновую кислоту и белки из неинвазивных образцов кожи [1]. Когда образцы наклеек прибывают в лабораторию, они проходят автоматизированный процесс. Сначала выполняется процесс амплификации, называемый RT-PCR (полимеразная цепная реакция), который создает миллиарды копий анализируемых генов. Уровни генов PRAME и/или LINC00518 коррелируют с наличием меланомы. Анализ определяет, обнаруживаются ли в образце один или оба гена PRAME и LINC00518. Пациентов с положительным результатом анализа направляют на биопсию для уточнения диагноза. Пациентам с отрицательным результатом теста следует обсудить со своим лечащим врачом соответствующий план последующего наблюдения или лечения. Несмотря на то, что точность теста PLA очень высока, ни один тест не является идеальным, и пациентам рекомендуется обращаться к врачу при изменении состояния [1,4]. Тест PLA DermTech на меланому уже вошел в руководящие принципы Национальной комплексной онкологической сети (NCCN). NCCN — это некоммерческий альянс 30 ведущих онкологических центров США, который разрабатывает клинические практические рекомендации в онкологии с особым акцентом на сложные, агрессивные или редкие виды рака. Рекомендации NCCN предполагают, что неинвазивное тестирование, которое оценивает ДНК пациента на предмет повреждений и рака

Сегодня делимся крутыми новостями от Sanofi и Regeneron Pharmaceuticals — они досрочно и успешно завершили КИ препарата Libtayo® (cemiplimab) для монотерапии рака шейки матки. Эта новость сразу подтолкнула акции SYN и REGN вверх. Libtayo® был разработан Regeneron Pharmaceuticals на основе их оригинальной технологической платформы VelocImmune® и представляет собой иммунотерапию на основе антител к мембранному рецептору PD-1. Рецепторы PD-1 на Т-лимфоцитах связывают на клетках опухоли молекулы PD-L1, которые передают в лимфоциты ингибирующий сигнал, снижающий активацию Т-клеток и эффективность противоопухолевого иммунного ответа. Молекулы PD-1/PD-L1 еще называют immune checkpoint — «иммунные контрольные точки» — это важнейшие элементы взаимодействия между клетками иммунной системы и клетками опухоли, которые позволяют опухоли ускользать от иммунного надзора и уничтожения. Libtayo®, связываясь с PD-1, блокирует возможность использования клетками опухоли сигнального пути PD-1/PD-L1 для инактивации Т-лимфоцитов (Рис). Согласно результатам КИ, Libtayo® продемонстрировал увеличение общей выживаемости пациентов с раком шейки матки, снижая риск смерти на 31% по сравнению с химиотерапией. Это уже четвертый тип рака, для которого получены положительные данные высокой эффективности cemiplimab. Ранее препарат был одобрен FDA для терапии прогрессирующих форм немелкоклеточного рака легкого, базально-клеточного рака и плоскоклеточного рака кожи. Рак шейки матки — четвертая по значимости причина смерти от рака среди женщин во всем мире (ежегодно погибает около 4000 женщин). По оценкам, он диагностируется у примерно 570 000 женщин в год во всем мире и 14 500 — в США. Чаще всего — у женщин в возрасте 35–44 года. Почти все случаи вызваны инфекцией вируса папилломы человека (ВПЧ), причем примерно 80% случаев классифицируются как плоскоклеточный рак (возникает из клеток в нижней части шейки матки), остальные — аденокарциномы (возникают из железистых клеток в верхней части шейки матки). Рак шейки матки часто излечим при раннем обнаружении и эффективном лечении, но варианты лечения более ограничены на поздних стадиях при прогрессировании опухоли. Таким образом, Libtayo® может помочь Sanofi и Regeneron занять этот сегмент рынка. Регистрация препарата для терапии рака шейки матки запланирована в 2021 году.